近年来，新材料已然成为我国蓬勃发展的战略性新兴朝阳产业之一。丝素蛋白作为一种天然蛋白质聚合物大分子，具有分子链柔顺、良好的生物相容性和可降解性等特点，在生物医学、化妆品添加剂、功能材料等领域拥有强大的优势和发展空间。

　　丝素蛋白早在1993年就被美国食品药品管理局（FDA）认证为一种可用于临床的生物材料，由于硬质丝素蛋白材料的工艺和研发壁垒较高，当前上市产品均为软质材料。为了加快生物材料的发展，国家印发了《“十四五”生物经济发展规划》一系列鼓励和促进政策。丝素蛋白材料的国家标准也于2022年6月发布征求意见稿，标准预计近期将正式落地生效。

　　本篇里，我们希望和你一起认识丝素蛋白的结构性能、梳理发展历程与行业标准、了解制备流程与工艺难点、分析丝素蛋白应用研究现状、研究国内外行业发展情况，并共同探讨如何拓展丝素蛋白的研究开发和应用领域。

　　希望我们的研究能为你提供新的思考角度，也期待能与更多生物材料领域的创业者与行业专家持续交流。

　　蚕丝由两种主要蛋白质组成：约占总重量25%的丝胶蛋白和75%的丝素蛋白（Silk Fibroin，SF）， 丝素蛋白是一种天然高分子纤维蛋白，可提供硬度和强度，构成了蚕茧丝的核心纤维。丝素蛋白从来源上分为天然丝素和再生丝素，直接从家蚕的后部丝腺得到的是天然的丝素，不含丝胶蛋白，呈白色半透明状，而通常将溶解蚕丝纤维后得到的蚕丝蛋白称为“再生丝素蛋白” （Regenerated Silk Fibroin，RF）。

　　丝素蛋白相对分子量很大，分子结构和分子间作用十分复杂，家蚕的丝素蛋白由18种氨基酸组成，其中甘氨酸（Gly，43％）、丙氨酸（Ala，30％）和丝氨酸（Ser，12％）约占85%。

　　一般来说，丝素蛋白分子链由三个亚单元即重链（H-chain）、轻链（L-chain）和糖蛋白P25组成。重链（H链）由5236个氨基酸残基组成，分子量为391kDa；轻链（L链）由266个氨基酸残基组成，分子量为28kDa：P25蛋白与轻链大小相近，约为25kDa。丝素分子中重链、轻链和P25三者的比例约为6:6:1。重链和轻链之间通过二硫键链接，然后再与糖蛋白P25通过疏水键等非共价作用结合。

　　丝素蛋白的主要晶体结构是Silk I和Silk II。Silk I包括螺旋及其他非β-折叠的构象，而Silk II结构主要指反向平行的β-折叠构象。（β-折叠：蛋白质中的常见的二级结构，通过一个肽键的羰基氧和位于同一个肽链或相邻肽链的另一个酰胺氢之间形成的氢键维持）

　　Silk I结构是水溶性的，不稳定，可以通过一定条件向Silk II转变，Silk II是更为稳定的β-折叠结构，在水中是不溶解的，因此很难向Silk I转变。丝素蛋白的优势正是在于其规整结构（结晶方式）的多样化，并且能实现水溶性的结构和不溶性的结构之间的转化和调节，从而更有利于调控再生丝素蛋白基材料的系列形貌和性能。

　　（1）优良的力学性能。与天然丝素纤维相比，再生丝素材料力学性能有所下降，主要原因是在溶解天然丝素纤维的过程中，高浓度的中性盐溶液破坏了丝素蛋白分子原有的部分结构。 目前改善再生丝素材料力学性能已成为丝素蛋白生物材料领域的重要研究课题。 如将一些高分子物质，如聚乙二醇、聚己内酯、聚乙烯醇等，与丝素蛋白进行共混，从而达到改善丝素材料力学性能的效果。 此外，向再生丝素蛋白材料中添加微／纳米级别的物质，同样可以制备得到力学性能增强的丝素材料。

　　（2）优良的生物相容性。生物相容性是指材料与之间相互作用而产生的各种复杂的生物、物理和化学反应。丝素蛋白是蚕绢丝腺内壁上内皮细胞分泌、合成的天然高纯度蛋白质，无毒、无致敏 性，并且它的分子质量大小也可通过改造丝蛋白的成分来进行调节，从而达到适应不同生物体内环境的要求，因此具有很好的生物相容性。

　　（3）良好的生物降解性。可降解性是指随着机体组织的逐渐生长，植入材料被不断降解并最终完全被新生组织替代，在植入部位和宿主组织间不再有明显的界面区分。丝素蛋白纤维的抗拉强度较高，高度的规整性和大量SilkⅡ结构使其在不加处理的情况下就可以植入 生物体，并能完全降解，一般降解时间为6-12周，且有研究表明其降解速率能够通过在制备过程中添加不同浓度的氯化钙溶液等方法加以控制。与当前的人工材料，如聚乳酸、聚乙二醇等相比，丝素蛋白的降解产物为小分子氨基酸，安全性更高，而人工材料如聚乳酸 的降解产物会通过降低环境的pH值而产生明显的炎症反应。

　　（4）丰富的可调控性。丝素蛋白具有多样的加工性，可加工成不同形态，应用领域广泛。丝素蛋白除了可以以纤 维状态存在，还可被加工成颗粒状、纤维状、薄膜状，以及三维（3D）多孔支架等，也可用于制造水凝胶、海绵、微球体、薄膜等生物医用材料。丝素蛋白具有从无卷到Silk I、II等不同结构，这些结构具有不同物理性质，控制丝素蛋白生成不同的结构及结构之间的比例可以得到各种性能的材料。

　　早在1930年，丝素蛋白由于良好的生物相容性就被用作手术编制缝合线年其被美国食品药品管理局（FDA）认证为一种可用于临床的生物材料；2008年，美国FDA批准丝素蛋白手术片用于乳房修补、软组织损伤修复；2018年，FDA批准美国Sofregen公司的天然丝蛋白注射剂，用于治疗声带介质化和声带功能不全。

　　近年来，国内从事丝素蛋白医疗产品的研发企业也逐渐增多，基于丝素蛋白的医疗产品不断涌现，当前获批的主要为软质材料，如丝素蛋白创面敷料（2012）和丝素蛋白膜状敷料产品（2020）均已获得NMPA批准，用于皮肤修复；2022年可吸收丝素修复膜作为物理屏障用于患者拔牙后的拔牙窝位点保存，也通过了NMPA的批准。我们认为随着硬质丝素蛋白临床试验的进行及相关的生产工艺技术进一步成熟，丝素蛋白在医疗领域的应用将会逐渐从软质材料发展到硬质材料，如骨钉骨板、人造软骨等。

　　2021年3月29日，组织工程医疗器械产品分技术委员会((TC1101SC3)秘书处组织了丝素蛋白原材料标准草案研讨会，丝科生物与中国食品药品检定研究院、复旦大学、浙江大学、星月生物、复向医疗等国内蚕丝蛋白领域顶尖团队联合起草《组织工程医疗器械产品-丝素蛋白》标准草案，并于2022年8月23日-2022年10月24日期间公开征求意见，预计近期标准将正式生效。

　　再生丝素蛋白材料主要由蚕茧通过脱胶、溶解、透析、改性操作后制得。脱胶蚕丝编织制造的缝线、敷贴凝胶等软质材料已获得广泛临床研究和应用，但丝素蛋白硬质材料在工艺上仍存在诸多难点。

　　2014年美国塔夫茨大学的研究者首次开发了基于甲醇再结晶方法的再生丝素蛋白骨固定器件，并在小白鼠体内验证了良好的生物相容性 。2016年国内学者也基于类似方法验证了再生丝素蛋白骨钉的抗炎药物载药及缓释特性（图a）。但目前报道的基于甲醇再结晶方法的蚕丝蛋白材料内部残留大量气泡（50%），且力学性能和工艺稳定性难以保证，难以制备大尺寸材料，无法用于产品开发，严重限制了蚕丝蛋白材料的应用。

　　美国塔夫茨大学的研究者分别通过自然干燥蚕丝蛋白溶液及其水凝胶的方法（图b）、以及热压成型的方法（图c）获得再生丝素蛋白实体材料并用于制备蚕丝蛋白骨钉；但这两种方法获得的再生丝素蛋白材料力学性能偏脆，作为骨固定材料在使用过程中非常容易发生脆性断裂。由于材料工艺及性能的技术瓶颈，已报道的再生丝素蛋白骨固定材料都是简单植入老鼠体内并做短期生物安全性评估，缺乏任何功能性骨折固定验证及长期大动物实验，目前尚无任何在产业转化及临床应用方面的信息和报道。

　　一方面，丝素蛋白硬质材料的制备需要解决传统工艺的气泡、大尺寸制备、力学性能偏脆等关键技术问题，另一方面要针对植入式医疗器械产品的临床要求开展体系化的材料学、生物相容性、大动物和临床试验等研究。丝科系统性研究了蚕丝蛋白分子结构对材料力学和降解特性的影响及调控方法，解决了蚕丝蛋白生物材料工艺过程中难以均质化再结晶的关键技术瓶颈；同时建立了符合医疗器械生产要求的“GMP 蚕茧”原材料生产体系，开发的再生丝素蛋白硬质材料已形成稳定的工艺流程并建设完成 GMP 生产线。

　　丝素蛋白可适用于关节部位干骺端骨折、人工关节翻修骨移植固定、运动创伤韧带重建、及骨肿瘤切除缺损部骨块移植等骨钉骨板市场。

　　目前，广泛使用的可降解骨固定材料主要为高分子聚合物，包括聚羟基乙酸（PGA）、聚乳酸（PLA）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）。多年来，经国外研究人员不断创新攻关，高分子可降解骨固定材料已经基本满足临床要求，但PLA型聚合物材料作为骨科内固定材料仍存在不足之处，其中最大问题是PLA型骨固定材料的术后并发症问题。PLA型材料降解产物是羟基乙酸和乳酸，可参与体内糖类代谢循环。但是，较大尺寸PLA型材料（四肢骨钉、固定板）体内降解过程容易形成酸性产物（羟基乙酸和乳酸）局部富集，造成免疫排斥反应及骨再生障碍等问题。已报道临床免疫排斥反应主要有局部肿胀、无菌脓肿、瘘管和骨吸收等。此外，PLA型材料还存在不具有骨传导性，力学强度不足，“被动式”整体水解，“自催化”降解作用导致材料在降解中后期快速崩解和酸性产物大量释放等问题。

　　与金属、合成聚合物、生物陶瓷相比而言，丝素蛋白生物相容性良好、机械强度可调、生物降解速度可控。除此以外，通过控制再生丝素蛋白骨钉材料的蛋白分子量、制备工艺等参数，理论上可以使再生丝素蛋白骨钉跟自然的骨硬度匹配到最好。再生丝素蛋白骨钉降解之后，基本上是氨基酸和多肽，对也无害，具备多方位的性能优势。

　　在我国人口老龄化背景下，骨折患者数量攀升，骨钉和接骨板应用需求或将持续攀升，行业发展确定性较高。预计2023年我国骨钉骨板市场规模可达78.5亿元，2027年预计可达121亿元，2023-2027年CAGR达11%。

　　丝素蛋白通过微凝胶、3D打印成型技术，可定制具体形状和强度的丝素蛋白软骨，以用于膝关节软骨、整形软骨（如鼻梁假体）、指端软骨等置换。

　　目前人造软骨广泛应用的材料主要有硅胶假体、膨体材料、玻尿酸、自体软骨等，硅胶假体价格较便宜，但强度较差，生物兼容性一般，容易引发透光、显形凸起等问题；膨体材料强度较硅胶更好，但同样生物兼容性差，因组织细胞及血管可长入膨体材料，需要取出时较困难，雕塑难度更高，具有更大的感染风险。

　　玻尿酸强度佳，但价格较贵，同时，玻尿酸会慢慢被吸收，所以想要维持效果，需要间歇性定期注射，玻尿酸在注射过程中操作不到位或者局部压力过高，容易导致透明质酸进入血管内，从而引起栓塞的问题；自体软骨移植隆鼻强度佳，生物兼容性佳排异少，但成本很高，需要进行手术，因取出软骨所以会有两处创伤。丝素蛋白材料具有组织诱导性，可以和组织良好融合，同时强度及韧性可调，完美匹配鼻软骨性能，搭配负载消炎药物，也可以预防术后感染，同时具有低成本优势。

　　我国医美市场巨大，2022年我国医疗美容市场规模达2479亿元，其中手术类医美市场（开眼角、眼睑整形术、假体隆鼻、下颌磨骨等）占比超60%，达1497亿元，以隆鼻手术为例，预计我国医美整形隆鼻手术2023年市场规模约206亿元，2027年可达约259亿元，2023-2027年CAGR约5.8%。

　　丝素蛋白氨基酸残基的氢键作用，以及丝素与底物形成的β-折叠结构使得丝素蛋白材料拥有一定的黏合能力，可用作丝素蛋白修复膜，在伤口上敷料能够完全通过氧气到达皮肤，进而促进伤口愈合；同时丝素蛋白具有较强的可塑性，易于加工成各种形态，是一种优良的载体材料，可根据药物分子量大小及释放快慢要求，制成不同规格的药物载体。

　　丝素蛋白在美容和护肤领域。